全可利(波生坦片)

【适 应 症】
本品用于治疗Ⅲ期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压,...
【生产厂家】
GLAXOSMITHKLINE MANUFACTURING S.p.A.
【治疗疾病】
高血压,原发性高血压
【批准文号】
注册证号H20110291
药品详情
【药品名称】
全可利(波生坦片)
【功效主治】
本品用于治疗Ⅲ期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压,或者硬皮病引起的肺高压。
【用法用量】
本品初始剂量为一天2次、每次62.5mg,持续4周,随后增加至维持剂量125mg,一天2次。高于一天2次、一次125mg的剂量不会带来足以抵消肝脏损伤风险的益处。可在进食前或后,早、晚服用本品。肾功能受损病人:肾功能受损对本品药代动力学的影响很小。不需作剂量调整。老年人:本品的临床研究没有包括足够的年龄在65岁及大于65岁的病人并测定他们的反应是否与年轻病人相同。通常来说,因为肾和/或心脏功能下降、有伴随疾病、其它药物治疗,尤其有肝功能降低,所以老年病人的剂量应该慎重选择。肝脏损害病人:肝脏轻度损害病人应慎用本品。中度和重度肝脏损害病人严禁使用。治疗中止:没有在推荐剂量下肺动脉高压病人突然中止使用本品的经验。为了避免临床突然恶化,应紧密监视病人,在停药前的3-7天应将剂量减至一半。
【规 格】
125mg*56片/盒
【化学成分】
波生坦 N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺水合
【性 状】
本品为橙白色薄膜衣片
【药理作用】
本品是一种双重内皮素受体拮抗剂,具有对ETA和ETB受体的亲和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力,从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。神经激素内皮素是一种有力的血管收缩素,能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在许多心血管失调疾病,包括肺动脉高压,血浆和组织的内皮素浓度增加,表明内皮素在这些疾病中起病理作用。在肺动脉高压,血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。波生坦是特异性内皮素受体。波生坦与ETA和ETB受体竞争结合,与ETA受体的亲和力比与ETB受体的亲和力稍高。在动物肺动脉高压模型中,长期口服波生坦能减少肺血管阻力、逆转肺血管和右心室肥大。在动物肺纤维化模型中,波生坦能减少胶原沉积。
【相互作用】
波生坦的绝对生物利用度大约为50%,而且不受食物影响。最大血浆浓度在口服给药后3-5小时后达到。分布体积大约为18L,清除率大约为8L/h。表面消除半衰期(t1/2)为5.4小时。波生坦与血浆蛋白高度结合(>98%),主要是白蛋白。波生坦不会渗透到红细胞。波生坦在肝脏中被细胞色素P450同工酶CYP3A4和CYP2C9代谢。在人血浆中有三种波生坦代谢物。只有一种代谢物Ro48-5033具有药学活性,占化合物活性的10-20%。波生坦代谢通过胆汁清除。在严重肾功能受损的病人(肌酐清除率为15-30mL/min),波生坦血浆浓度减少大约10%,与肾功能正常的志愿者相比,三种代谢物的血浆浓度增加约2倍。因为低于3%的剂量通过尿排出,对于肾功能受损的病人不需调整剂量。未在肝脏损伤的病人中进行波生坦药代动力学影响的评估。由于波生坦被肝脏广泛代谢并通过胆汁排出,肝脏受损预计影响其药代动力学和代谢。因此,有轻度肝脏损伤病人应慎用波生坦。仅仅当潜在益处高于风险时才在这些病人中使用波生坦。严重肝损伤的病人禁忌用波生坦(见禁忌和警告)。
【不良反应】
在安慰剂对照研究中,165名肺动脉高压病人每日接受本品250mg(n=95)以及500mg(n=70)。对667名肺动脉高压或者其它症状病人进行安慰剂对照和开放研究中,获得本品的安全性数据。剂量高达给予肺动脉高压推荐剂量的8倍。治疗期为1天到4.1年。在推荐的维持剂量125mg、b.i.d.,本品治疗的肺动脉高压病人中发生率超过1%的不良事件见下表:肺动脉高压安慰剂对照研究中,本品(125mgb.i.d.)治疗病人中发生率超过1%的不良事件,不考虑药物因果在肺动脉高压和其它疾病的本品安慰剂对照研究中,共677名病人接受本品治疗,288名病人接受安慰剂治疗,剂量范围为每天100~2000mg。治疗期为4周至6个月。本品治疗病人中发生率高于1%的不良事件见下表:安慰剂对照研究中,本品治疗病人中发生率超过1%的不良事件,不考虑药物因果注意:病人数量包括肺动脉高压病人和其它症状病人。在某些安慰剂对照研究中,使用高于推荐治疗肺动脉高压的剂量。本品治疗的病人比安慰剂组病人发生率高的不良事件为头疼、潮红、肝功能异常、贫血和腿水肿。本品治疗病人中发生率低于1%的不良事件为:碱性磷酸酶增加、过敏性休克、厌食、腹水、吸引、哮喘、房室完全阻滞、血尿素增加、支气管痉挛、心跳停止、中枢神经系统阻抑、脑血管病、胸痛(非心脏)、凝血时间延长、凝血时间缩短、结膜炎、膀胱炎、脱水、皮炎、注意力失调、皮肤干燥、十二指肠溃疡、排尿困难、淤斑、湿疹、嗜酸性细胞计数增加、鼻出血、红斑、眼炎、情绪激动、气胀、胃肠炎、糖耐量受损、痛风、血尿、咯血、轻偏瘫、脑积水、高血糖、感染、失眠、肠梗阻、过敏、乳酸脱氢酶增加、疲劳、性欲增加、易排便、情绪不宁、嘴溃疡、肌肉痉挛、颤搐、肌肉骨骼疼痛、心肌梗塞、鼻充血、梦魇、疼痛、恐慌、感觉异常、外周局部出血、畏光、肺炎、肾衰、肾功能不全、呼吸抑制、呼吸衰竭、不宁腿综合征、负重感、颤抖、皮肤变色、瞌睡、痰液增加、Stevens-Johnson综合症、蛛网膜下腔出血、出汗增加、心动过速、口渴、血小板减少、耳鸣、震颤、尿频、尿深、荨麻疹、迷走发射、心室心率失常、心动过速、眩晕、虚弱、体重降低以及眼球干燥。实验室异常:安慰剂对照研究中,丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)高于正常上限值3倍的发生率,在本品治疗病人中为11%(n=658),在安慰剂治疗组中为2%(n=280)。95名肺动脉高压病人接受本品125mg、b.i.d.治疗,12%病人ALT和AST增加3倍;70名肺动脉高压病人接受本品250mg、b.i.d.治疗,14%病人ALT和AST增加3倍。在接受125mg、b.i.d治疗的病人中,2%病人ALT和AST增加8倍;接受250mg、b.i.d.治疗的病人中,7%病人ALT和AST增加8倍。胆红素升高至超过正常值上限的3倍,与本品治疗的658名病人中的2名(0.3%)转氨酶升高有关。本品引起的ALT和AST升高是剂量相关的,发生于治疗的早期,偶尔晚期发生。通常进展缓慢,无典型症状,当治疗中断或者停止后是可逆的。持续用本品治疗,转氨酶升高也可能自然逆转。在所有使用本品的安慰剂对照试验中,治疗组6.2%的病人和安慰剂组2.9%病人出现显著血红蛋白降低(比基线值降低超过15%,且<11g/dL)。在125和250mgb.i.d.剂量治疗的肺动脉高压病人中,3%的病人血红蛋白显著减少,安慰剂对照组为1%。观察到治疗组57%的病人和安慰剂组29%病人血红蛋白浓度至少下降1g/dL。血红蛋白降低至少1g/dL的病人中,80%的病人血红蛋白减少出现在本品治疗的前6周。治疗组68%病人和安慰剂组76%病人的血红蛋白浓度在治疗期间保持在正常范围。还不清楚血红蛋白变化的原因,但并没有出血、溶血或者骨髓毒性。建议在治疗后的第一和第三个月以及随后每隔3个月检查血红蛋白浓度。体液潴留:在安慰剂对照研究中,1611名严重慢性心衰病人接受本品治疗,治疗期平均1.5年。在研究中,发现以前肺动脉高压研究中没有观察到的新的安全性结果。由于慢性心衰恶化而导致早期入院率增加,本品和安慰剂组间的死亡率没有差异。在研究末期,本品和安慰剂组病人间的总体入院人数或者死亡率均没有差异。本品治疗的前4-8周中观察到的入院率增加可能是由于体液潴留的结果。在试验中,下面这些症状表明体液潴留:早期体重增加、血红蛋白浓度降低和腿水肿发生率增加。在肺动脉高压病人的安慰剂对照试验中,外周水肿和血红蛋白浓度降低,没有因临床恶化而很早入院的证据。建议监测病人的体液潴留症状(例如体重增加)。建议在出现体液潴留时采用利尿剂治疗,或者增加正在使用的利尿剂剂量。建议在本品治疗前,对有体液潴留症状的病人用利尿剂治疗。
【禁忌症】
以下病人禁用本品:1、对于本品任何组分过敏者;2、怀孕或者可能怀孕者,除非采取了充分的避孕措施。在动物中报道有胎儿畸形;3、中度或严重肝功能损害和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶的基线值高于正常值上限的3倍(ULN),尤其是总胆红素增加超过正常值上限的2倍;4、;伴随使用环孢素A者;5、伴随使用格列本脲者。
【注意事项】
如果病人系统收缩压低于85mmHg,须慎用本品。血液学变化:用本品治疗伴随剂量相关的血红蛋白浓度降低(平均0.9g/dL),可能是由于血液的稀释。多数在本品治疗开始的数周内观察到,治疗4-12周后稳定,一般不需要输血。建议在开始治疗前、治疗后第1个月和第3个月检测血红蛋白浓度,随后每3个月检查一次。如果出现血红蛋白显著降低,须进一步评估来决定原因以及是否需要特殊治疗。体液潴留:严重慢性心脏衰竭的病人用本品治疗伴随住院率升高,因为在本品治疗的前4-8周慢性心脏衰竭恶化,可能是体液潴留的结果。建议监测病人体液潴留的症状(例如体重增加)。出现症状后,建议开始用利尿剂或者增加正在使用利尿剂的剂量。建议在开始本品治疗前,对体液潴留症状的病人用利尿剂治疗。警告肝功能:波生坦伴随可逆性、剂量相关的天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)增加,在某些病例中还伴随有胆红素升高。肝酶升高通常在开始治疗前16周内出现,然后在数天至9周内恢复到治疗前水平,或者减少剂量或者停药后自动恢复。在治疗前需检测肝脏转氨酶水平,随后最初12个月内每个月检测一次,以后4个月一次。先前存在肝脏损伤:在以下病人中,中度或严重肝损伤和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶的基线值高于正常值上限的3倍(ULN),尤其当总胆红素增加超过正常值上限2倍,禁用本品。(见警告)肝脏转氨酶升高病人的处理:ALT/AST水平>3及≤5ULN,治疗和监测的建议如下:再做一次肝功能检验证实,如果证实,减少每日剂量或者停止治疗,至少每2周监测一次转氨酶水平。如果转氨酶恢复到治疗前水平,考虑继续或者再次使用波生坦(见再次治疗)。ALT/AST水平>5及≤8ULN,治疗和监测的建议如下:再做一次肝功能检验证实;如果证实,减少每日剂量或者停止治疗,至少每2周监测一次转氨酶水平。一旦转氨酶恢复到治疗前水平,考虑继续或者再次使用波生坦(见再次治疗)。ALT/AST水平>8×ULN,治疗和监测的建议如下:必需停止治疗,不考虑再使用波生坦。在转氨酶升高,伴随有肝脏损伤的临床症状(例如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或者罕见嗜睡或疲劳)或者胆红素升高超过正常值上限水平2倍时,治疗必需停止,不考虑使用波生坦。再次治疗仅当本品治疗的潜在益处高于风险,而且转氨酶位于正常值内,才考虑再次使用波生坦。本品以开始的剂量再次使用,转氨酶必须在再次使用后3天内进行检测,过2周后再检测,随后根据以上建议进行。
【贮藏方法】
室温保存,15-30℃。
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